はじめに

特定の塩基配列の繰返し（リピート）が異常伸長することによって引き起こされる疾患群がある．有名なのは，Huntington 病などCAG トリプレットの繰返しの異常伸長に起因するトリプレットリピート病である．しかし，現在はさまざまな塩基長やパターンのリピートが確認されていることから，本特集では総称してリピート病とよぶこととした．

1991 年に，球脊髄性筋萎縮症（spinal and bulbar muscular atrophy：SBMA）でCAG リピートの異常伸長が同定されて以来，約30 年の間にリピート病は30 種類程度まで増加した．精神発達遅滞や骨格形成異常などの先天異常を引き起こすタイプや，神経変性や筋ジストロフィーを引き起こすタイプが大部分を占める．その一方で，神経変性ではなく機能障害が主因と考えられるてんかん（本特集・石浦「新しいリピート病の同定と病態機序への考察」の稿）や，角膜内皮ジストロフィー（本特集・宮井「Fuchs 角膜内皮変性症におけるリピート病態」の稿）の原因としてリピートの異常伸長が同定されるなど，疾患概念が従来よりも広がりつつある．

こうして疾患の種類が増えるに伴い，リピート病の病態機構について再考すべき機運が高まっている．たとえば，ポリグルタミン病では，CAG トリプレットが翻訳領域にあることから，異常伸長したポリグルタミン鎖を含む蛋白質が発現し毒性を発揮すると考えられる．一方，イントロンや非翻訳領域にあれば，リピートを含有するRNA がなんらかの毒性を発揮するとされてきた．しかし，脊髄小脳変性症でも，SCA 1，2，3 のようにリピート伸長が翻訳領域に見出される場合もあれば，SCA31 のように，イントロンや非翻訳領域に見出される場合もあり，これらがまったく異なる病態機序で発症するとも考えにくい．RNA 毒性は，リピートが翻訳領域にあっても発揮しうることから，リピート病に共通した病態機構となりうる．その一方で，開始コドンがなくても，異常伸長したリピートが翻訳されるRepeat－Associated Non－ATG－initiated Translation（RAN 翻訳）機構が2011 年に発見され，これがイントロンや非翻訳領域にあるさまざまなリピートで生じていることが次々と報告されるに至っている．さらには，ポリグルタミン病でもRAN 翻訳の役割が注目されるようになってきている．

本特集では，わが国の第一線で活躍されている先生方に，RNA 毒性とRAN 翻訳の両面から，さまざまなリピート病の病態機構について最新の知見を踏まえて執筆いただいた．二元論的な話ではなく，RNA 毒性とRAN 翻訳が複雑に関与していると考えられるが，現在もホットに研究が展開されているリピート病の発症機序の理解の一助となれば幸いである．また，病態の理解や技術の進歩に伴い，治療戦略も描けるようになってきたことから，あわせて紹介する．

企画：河原行郎（大阪大学大学院医学系研究科神経遺伝子学）